PLOS Medicine publiceert onderzoek en commentaar van algemeen belang met duidelijke implicaties voor patiëntenzorg, openbaar beleid of klinische onderzoeksagenda's.Rollen Formele analyse, Software, Visualisatie, Schrijven – origineel concept, Schrijven – review & redactie* E-mail: qian.yang@bristol.ac.ukAansluitingen MRC Integrative Epidemiology Unit aan de Universiteit van Bristol, Bristol, Verenigd Koninkrijk, Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, Verenigd Koninkrijkhttps://orcid.org/0000-0001-8778-4132Rollen Methodiek, Supervisie, Schrijven – review & redactieAansluitingen MRC Integrative Epidemiology Unit aan de Universiteit van Bristol, Bristol, Verenigd Koninkrijk, Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, Verenigd KoninkrijkRollen Methodiek, Supervisie, Schrijven – review & redactieAansluitingen MRC Integrative Epidemiology Unit aan de Universiteit van Bristol, Bristol, Verenigd Koninkrijk, Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, Verenigd Koninkrijkhttps://orcid.org/0000-0001-5188-5775Rollen Financiering acquisitie, Projectadministratie, Middelen, Schrijven – review & redactieAansluitingen MRC Integrative Epidemiology Unit aan de University of Bristol, Bristol, Verenigd Koninkrijk, Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, United Kingdom, Centre for Fertility and Health, Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Noorwegenhttps://orcid.org/0000-0002-0568-3774Rollen Datacuratie, Bronnen, Schrijven – review & redactieAansluitingen MRC Integrative Epidemiology Unit aan de Universiteit van Bristol, Bristol, Verenigd Koninkrijk, Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, Verenigd Koninkrijkhttps://orcid.org/0000-0002-3551-2829Rollen Financiering acquisitie, middelen, schrijven – review & redactieAffiliatie Bradford Institute for Health Research, Bradford Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Bradford, Verenigd KoninkrijkRollen Datacuratie, Bronnen, Schrijven – review & redactieAansluitingen MRC Integrative Epidemiology Unit aan de Universiteit van Bristol, Bristol, Verenigd Koninkrijk, Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, Verenigd Koninkrijkhttps://orcid.org/0000-0003-2763-4647Rollen Financiering acquisitie, Projectadministratie, Middelen, Schrijven – review & redactieAffiliatie Bradford Institute for Health Research, Bradford Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Bradford, Verenigd Koninkrijkhttps://orcid.org/0000-0002-5770-8363Rollen Financiering acquisitie, Projectadministratie, Schrijven – review & redactieAffiliatiecentrum voor Vruchtbaarheid en Gezondheid, Noors Instituut voor Volksgezondheid, Oslo, NoorwegenRollen Financiering acquisitie, Projectadministratie, Middelen, Schrijven – review & redactieAffiliatie Bradford Institute for Health Research, Bradford Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Bradford, Verenigd Koninkrijkhttps://orcid.org/0000-0001-9572-7293Rollen Financiering acquisitie, Projectadministratie, Middelen, Schrijven – review & redactieAffiliatiecentrum voor Vruchtbaarheid en Gezondheid, Noors Instituut voor Volksgezondheid, Oslo, NoorwegenRollen Financiering acquisitie, Methodologie, Supervisie, Schrijven – review & redactieAansluitingen MRC Integrative Epidemiology Unit aan de University of Bristol, Bristol, Verenigd Koninkrijk, Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, United Kingdom, National Institute for Health Research Bristol Biomedical Centre, University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust en University of Bristol , Bristol, Verenigd KoninkrijkRollen Conceptualisering, Financiering acquisitie, Methodologie, Projectadministratie, Middelen, Supervisie, Schrijven - review & redactieAansluitingen MRC Integrative Epidemiology Unit aan de University of Bristol, Bristol, Verenigd Koninkrijk, Population Health Sciences, Bristol Medical School, University of Bristol, United Kingdom, National Institute for Health Research Bristol Biomedical Centre, University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust en University of Bristol , Bristol, Verenigd Koninkrijkhttps://orcid.org/0000-0002-6793-2262Slapeloosheid komt vaak voor en wordt geassocieerd met ongunstige zwangerschaps- en perinatale uitkomsten in observationele onderzoeken.Deze associaties kunnen echter kwetsbaar zijn voor resterende confounding of omgekeerde causaliteit.Ons doel was om de associatie van slapeloosheid met doodgeboorte, miskraam, zwangerschapsdiabetes (GD), hypertensieve zwangerschapsstoornissen (HDP), perinatale depressie, vroeggeboorte (PTB) en een laag/hoog geboortegewicht van de nakomelingen (LBW/HBW) te schatten.We gebruikten 2-sample mendeliaanse randomisatie (MR) met 81 single-nucleotide polymorphisms (SNP's) instrumentatie voor een levenslange aanleg voor slapeloosheid.Onze resultaten omvatten ooit een doodgeboorte ervaren, ooit een miskraam ervaren, GD, HDP, perinatale depressie, PTB (zwangerschapsduur <37 voltooide weken), lbw (<2500 gram) en hbw (>4500 gram).We gebruikten gegevens van vrouwen van Europese afkomst (N = 356.069, gemiddelde leeftijd bij bevalling 25,5 tot 30,0 jaar) van UK Biobank (UKB), FinnGen, Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC), Born in Bradford (BiB), en het Noorse moeder-, vader- en kindcohort (MoBa).De belangrijkste MR-analyses gebruikten inverse variantieweging (IVW), met gewogen mediaan en MR-Egger als gevoeligheidsanalyses.We vergeleken MR-schattingen met multivariabele regressie van slapeloosheid tijdens de zwangerschap op uitkomsten in ALSPAC (N = 11.745).IVW toonde bewijs van een verband tussen genetische gevoeligheid voor slapeloosheid en miskraam (odds ratio (OR): 1,60, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 1,18, 2,17, p = 0,002), perinatale depressie (OR 3,56, 95% BI: 1,49 , 8,54, p = 0,004) en LBW (OR 3,17, 95% BI: 1,69, 5,96, p <0,001).IVW-resultaten ondersteunden geen associaties van slapeloosheid met doodgeboorte, GD, HDP, PTB en HBW, met brede CI's inclusief de nul.Associaties van genetische gevoeligheid voor slapeloosheid met miskraam, perinatale depressie en LBW werden niet waargenomen in gewogen mediane of MR-Egger-analyses.De resultaten van deze gevoeligheidsanalyses waren richtinggevend consistent met IVW-resultaten voor alle uitkomsten, met uitzondering van GD, perinatale depressie en PTB bij MR-Egger.Multivariabele regressie toonde associaties aan van slapeloosheid na 18 weken zwangerschap met perinatale depressie (OR 2,96, 95% BI: 2,42, 3,63, p < 0,001), maar niet met LBW (OR 0,92, 95% BI: 0,69, 1,24, p = 0,60 ).Multivariabele regressie met miskraam en doodgeboorte was niet mogelijk vanwege kleine aantallen indexzwangerschappen.Belangrijke beperkingen zijn mogelijke horizontale pleiotropie (met name voor perinatale depressie) en lage statistische power in MR, en resterende confounding in multivariabele regressie.In deze studie hebben we enig bewijs gevonden ter ondersteuning van een mogelijk causaal verband tussen genetisch voorspelde slapeloosheid en miskraam, perinatale depressie en LBW.Onze studie vond ook observationeel bewijs ter ondersteuning van een verband tussen slapeloosheid tijdens de zwangerschap en perinatale depressie, zonder duidelijk multivariabel bewijs van een verband met LBW.Onze bevindingen benadrukken het belang van een gezonde slaap bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, hoewel replicatie in grotere studies, inclusief met genetische instrumenten die specifiek zijn voor slapeloosheid tijdens de zwangerschap, belangrijk is.Visum: Yang Q, Borges MC, Sanderson E, Magnus MC, Kilpi F, Collings PJ, et al.(2022) Associaties tussen slapeloosheid en zwangerschap en perinatale uitkomsten: bewijs van mendeliaanse randomisatie en multivariabele regressieanalyses.PLoS Med 19 (9): e1004090.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004090Academisch redacteur: Sarah J. Stock, The University of Edinburgh Usher Institute of Population Health Sciences and Informatics, VERENIGD KONINKRIJKOntvangen: 7 oktober 2021;Geaccepteerd: 15 augustus 2022;Gepubliceerd: 6 september 2022Auteursrecht: © 2022 Yang et al.Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en bron worden vermeld.Beschikbaarheid van gegevens: we gebruikten zowel cohortgegevens van individuele deelnemers als openbaar beschikbare samenvattende statistieken.We presenteren samenvattende statistieken die we hebben gegenereerd op basis van die individuele deelnemerscohortgegevens in S4- en S5-tabellen.Volledige informatie over toegang tot UKB-gegevens is te vinden op haar website (https://www.ukbiobank.ac.uk/researchers/).Alle ALSPAC-gegevens zijn beschikbaar voor wetenschappers op verzoek aan de ALSPAC Executive via deze website (http://www.bristol.ac.uk/alspac/researchers/), die ook volledige details en distributies van de ALSPAC-studievariabelen biedt.Evenzo zijn gegevens van BiB op verzoek beschikbaar voor de BiB Executive (https://borninbradford.nhs.uk/research/how-to-access-data/).Gegevens van MoBa zijn verkrijgbaar bij het Noorse Instituut voor Volksgezondheid na aanvraag bij de MoBa Scientific Management Group (zie de website https://www.fhi.no/en/op/data-access-from-health-registries-health- studies-en-biobanken/gegevenstoegang/toegang-tot-gegevens aanvragen/voor details).Samenvattende statistieken van FinnGen zijn openbaar beschikbaar op haar website (https://finngen.gitbook.io/documentation/data-download).Financiering: QY, MCB, ES, FK, ALS, KT en DAL werken in een eenheid die wordt ondersteund door de Universiteit van Bristol en de UK Medical Research Council (MRC, MM_UU_00011/1, MM_UU_00011/3 tot KT en MM_UU_00011/6 tot DAL ).Dit werk werd ondersteund door China Scholarship Council PhD Scholarship (CSC201807060273 tot QY), UK MRC Skilled Development Fellowship (MR/P014054/1 tot MCB), Research Council of Norway via zijn Centers of Excellence financieringsschema (262700 tot MCM en SHE), European Research Council (ERC) in het kader van het Horizon 2020-onderzoeks- en innovatieprogramma van de Europese Unie (947684 tot MCM), en British Heart Foundation (BHF) Immediate Postdoctoral Basic Science Research Fellowship (FS/17/37/32937 tot PJC).DAL is een BHF-voorzitter (CH/F/20/9003) en senior onderzoeker van het National Institute of Health Research (NIHR) (NF-0616-10102).Kernfinanciering voor ALSPAC wordt verstrekt door UK MRC en University of Bristol (217065/Z/19/Z).Genotypering van maternale monsters werd gefinancierd door de Wellcome Trust (WT088806), en nakomelingenmonsters werden gegenotypeerd door Sample Logistics en genotyperingsfaciliteiten van het Wellcome Trust Sanger Institute en LabCorp (Laboratory Corporation of America) met behulp van steun van 23andMe.Een uitgebreide lijst van subsidies is beschikbaar op de ALSPAC-website (http://www.bristol.ac.uk/alspac/external/documents/grant-acknowledgements.pdf).BiB wordt ondersteund door een Wellcome-programmasubsidie ​​(WT223601/Z/21/Z: Age of Wonder), een infrastructuursubsidie ​​(WT101597MA), een UK MRC en een programmasubsidie ​​van de Economic and Social Science Research Council (MR/N024397/1), een BHF Clinical Study Grant (CS/16/4/32482), en NIHR onder de Applied Health Research Collaboration Yorkshire and Humber (NIHR200166) en het NIHR Clinical Research Network.Verdere ondersteuning voor genoombrede en meervoudige omics-metingen in BiB is afkomstig van UK MRC (G0600705), NIHR (NF-SI-0611010196), US National Institute of Health (R01DK10324) en ERC via Advanced Grant (669545) en onder de Europese Zevende kaderprogramma van de Unie (KP7/2007-2013).De financiers hadden geen rol bij het ontwerp van de studie, het verzamelen en analyseren van gegevens, de beslissing om het manuscript te publiceren of de voorbereiding van het manuscript.Concurrerende belangen: ik heb het beleid van het tijdschrift gelezen en de auteurs van dit manuscript hebben de volgende tegenstrijdige belangen: KT heeft opgetreden als adviseur voor de CHDI Foundation en als getuige-deskundige bij het Hooggerechtshof in Engeland, opgeroepen door de UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agentschap, verdachten in een zaak over hormonale zwangerschapstesten en aangeboren afwijkingen 2021/22.DAL heeft steun gekregen van Medtronic LTD en Roche Diagnostics voor biomarkeronderzoek dat geen verband houdt met de studie die in dit artikel wordt gepresenteerd.De andere auteurs melden geen conflicten.Afkortingen: ALSPAC, Avon Longitudinal Study of Parents and Children;BiB, geboren in Bradford;CI, betrouwbaarheidsinterval;GD, zwangerschapsdiabetes;GWAS, genoombrede associatiestudie;HBW, hoog geboortegewicht nakomelingen;HDP, hypertensieve aandoeningen van de zwangerschap;IV, instrumentele variabele;IVW, inverse variantieweging;LBW, laag geboortegewicht nakomelingen;MoBa, het Noorse moeder-, vader- en kindcohort;MR, mendeliaanse randomisatie;OF, odds-ratio;pc, hoofdcomponent;PTB, vroeggeboorte;SNP, single-nucleotide polymorfisme;STROBE, versterking van de rapportage van observationele studies in epidemiologie;UKB, UK BiobankSlapeloosheid, die ongeveer 10% tot 20% van de volwassen bevolking treft, wordt meestal gedefinieerd als een moeilijkheid om in slaap te komen of door te slapen, of een niet-herstellende slaap, en een dergelijke slaapstoornis kan in verband worden gebracht met slaperigheid overdag [1,2] .Lichamelijke en hormonale veranderingen tijdens de zwangerschap verhogen de gevoeligheid voor slapeloosheid [3,4].Het meeste bewijs voor de relatie tussen slapeloosheid tijdens de zwangerschap en ongunstige zwangerschappen en perinatale uitkomsten is afkomstig uit observationele studies.De meest recent bijgewerkte systematische reviews van observationele studies suggereren dat zwangerschapsgerelateerde slapeloosheid en slechte slaapkwaliteit geassocieerd zijn met een hoger risico op zwangerschapsdiabetes (GD) [5,6], hypertensieve zwangerschapsstoornissen (HDP) [6], perinatale depressie [ 7], en vroeggeboorte (PTB) [6].Andere observationele studies hebben aangetoond dat specifieke aandoeningen die verband houden met slapeloosheid ook geassocieerd zijn met ongunstige zwangerschaps- en perinatale uitkomsten.Er is ook aangetoond dat slaapstoornissen, obstructieve slaapapneu en het rustelozebenensyndroom geassocieerd zijn met hogere risico's op GD, HDP, hoge zwangerschapsduur en een laag geboortegewicht (LBW) [6].Het blijft echter onduidelijk of slapeloosheid nadelige zwangerschapsuitkomsten veroorzaakt of dat deze associaties worden verklaard door confounding, bijvoorbeeld door sociaaleconomische status en leefstijlfactoren.Het is ook mogelijk dat sommige van deze onderzoeken omgekeerde causaliteit weerspiegelen.Zo waren alle vier de onderzoeken in de systematische review voor perinatale depressie cross-sectioneel [7], waarbij een verstoorde slaap een symptoom van of een risicofactor voor depressie zou kunnen zijn.Bovendien richten de meeste individuele onderzoeken zich op slechts 1 of 2 uitkomsten.Het onderzoeken van mogelijke effecten op een reeks nadelige zwangerschaps- en perinatale uitkomsten is belangrijk om de algehele gezondheidsimpact van slapeloosheid tijdens de zwangerschap te begrijpen.Er zijn drie gerandomiseerde controleonderzoeken gepubliceerd die de effecten van interventies om slapeloosheid te voorkomen op nadelige zwangerschaps- en perinatale uitkomsten beoordelen [8-10].Alle 3 van deze gebruikten cognitieve gedragsinterventies gericht op het verminderen van slapeloosheid, met als primaire uitkomst de Edinburgh Postnatal Depression Scale-scores.Het kleine aantal gerandomiseerde controleonderzoeken, hun kleine steekproefomvang en richtingsinconsistentie, maar overlappende 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI's), maken het moeilijk om conclusies te trekken, en geen van hen onderzocht andere nadelige zwangerschaps- of perinatale uitkomsten.Mendeliaanse randomisatie (MR) biedt een alternatieve manier om de impact van slapeloosheid op ongunstige zwangerschaps- en perinatale uitkomsten te beoordelen door genetische varianten (meestal single-nucleotide polymorphisms [SNP's]) te gebruiken als instrumentele variabelen (IV's) voor slapeloosheid [11,12].MR is minder vatbaar voor confounding dan observationele studies, aangezien genetische varianten willekeurig worden toegewezen tijdens meiose en niet kunnen worden beïnvloed door het brede scala aan sociodemografische of gedragsfactoren die conventioneel observationeel onderzoek in de war brengen, noch kunnen ze worden beïnvloed door gezondheidsstatus [11,12].Onder belangrijke aannames (besproken in Methoden), kan MR worden gebruikt om een ​​causaal verband te schatten op basis van de SNPs-blootstelling en SNPs-uitkomstassociaties, als de onderliggende aannames (in Discussie) waar zijn.In 2-sample MR worden de SNP-blootstelling en SNP-uitkomstassociaties geschat met behulp van verschillende (idealiter onafhankelijke) onderzoeken van dezelfde onderliggende populatie [13].Deze benadering is eerder gebruikt om causale associaties van slapeloosheid met diabetes type 2 [14,15], hypertensie [16] en hart- en vaatziekten [15,17,18] bij niet-zwangere populaties te evalueren, maar voor zover wij weten geen zwangerschap en perinatale uitkomsten.De doelstellingen van deze studie zijn om (I) de causale associaties van maternale genetische gevoeligheid voor slapeloosheid met doodgeboorte, miskraam, GD, HDP, perinatale depressie, PTB, LBW en hoog geboortegewicht (HBW) te onderzoeken, met behulp van 2-sample MR;en (II) waar mogelijk MR-bevindingen vergelijken met conventionele multivariabele regressieanalyses van zelfgerapporteerde slapeloosheid tijdens de zwangerschap met deze uitkomsten.Deze studie werd uitgevoerd met behulp van gegevens van de MR-PREG-samenwerking, die tot doel heeft oorzaken en gevolgen van verschillende zwangerschaps- en perinatale uitkomsten te onderzoeken [19].We gebruikten gegevens op individueel niveau van UK Biobank (UKB) vrouwen (N = 208.140, gerekruteerd tussen 2006 en 2010) en moeder-nakomelingenparen van Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, N = 6.826, gerekruteerd tussen 1991 en 1992) , Geboren in Bradford (BiB, N = 2.940, aangeworven tussen 2007 en 2010), en het Noorse moeder-, vader- en kindcohort (MoBa, N = 14.584, gerekruteerd tussen 1999 en 2009).Om vergelijkbaar te zijn in alle cohorten, kwamen alleen genetisch niet-verwante vrouwen van Europese afkomst met gekwalificeerde genotypegegevens (en met singleton-nakomelingen in geboortecohorten) in aanmerking voor opname in onze analyses (S1 Fig).We gebruikten ook genetische associatiegegevens op samenvattingsniveau van FinnGen - het nationale brede netwerk van Finse biobanken (N = tot 123.579 vrouwen) [20].Alle onderzoeken hadden ethische goedkeuring van relevante nationale of lokale instanties en deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming.Details van de rekrutering, informatie over genetische gegevens en metingen van basislijnkenmerken van elk cohort worden beschreven in S1 Text.Deze studie is gestart met UKB in januari 2018, met extra verkenning van insomnia IV's en MR-gevoeligheidsanalyses voltooid in februari 2020 [21].We hebben tot juli 2021 naar aanvullende cohorten gezocht en er moest continu afstemming tussen de cohorten plaatsvinden.Daarom hadden we geen vooraf gespecificeerd analyseplan.We onderzochten mogelijke effecten van slapeloosheid op 8 binaire uitkomsten: ooit een doodgeboorte ervaren, ooit een miskraam ervaren, GD, HDP, perinatale depressie, PTB (zwangerschapsduur <37 voltooide weken), lbw (<2500 gram) en hbw (>4500 gram) .Volledige details over hoe deze uitkomsten werden gemeten en afgeleid in elk deelnemend onderzoek en hoe we ze hebben geharmoniseerd voor alle onderzoeken, zijn te vinden in S1-tabel.We waren niet in staat om pre-eclampsie en zwangerschapshypertensie afzonderlijk te meten, vanwege het kleine aantal duidelijke gevallen van pre-eclampsie, en vanwege verschillen tussen studies in gegevensverzameling en definities.In UKB was de zwangerschapsduur alleen beschikbaar voor een kleine subgroep van vrouwen (N = 7.280) die in of na 1989 een kind ter wereld brachten, de vroegste datum waarvoor gegevens over gekoppelde ziekenhuisarbeid en perinatale gegevens beschikbaar zijn [22].Als gevolg hiervan zijn aantallen met gegevens over PTB kleiner dan voor enige andere uitkomst, en we hebben a priori besloten om associaties met LBW en HBW te onderzoeken in plaats van kleine voor zwangerschapsduur en grote voor zwangerschapsduur.Voor de meeste uitkomsten in UKB rapporteerden vrouwen hun ervaring retrospectief in een vragenlijst die werd ingevuld bij de werving toen ze tussen de 40 en 60 jaar oud waren.In de 3 geboortecohorten werden de meeste uitkomsten prospectief verkregen (uit zelfrapportage of klinische gegevens) tijdens een indexzwangerschap en de perinatale periode.De 2 uitzonderingen waren een voorgeschiedenis van doodgeboorte en miskraam, die retrospectief werden gerapporteerd op het moment van de indexzwangerschap toen aan vrouwen werd gevraagd of ze ooit een (eerdere) doodgeboorte of miskraam hadden meegemaakt.We onderzochten de mogelijkheid om associaties met miskraam en doodgeboorte in de indexzwangerschap te onderzoeken.De aantallen waren echter te klein voor betrouwbare resultaten en voor miskraam waren we bezorgd over verkeerde classificatie of selectiebias vanwege vrouwen die een miskraam hadden gehad voorafgaand aan werving.Daarom hebben we MR gebruikt om de associatie van gevoeligheid voor slapeloosheid met een voorgeschiedenis van miskraam en doodgeboorte te onderzoeken en hebben we geen multivariabele regressieanalyses uitgevoerd voor deze 2 uitkomsten, zoals gesuggereerd tijdens peer review.Er was een klein deel van de vrouwen die meer dan 1 zwangerschap bijdroegen (<5% van de totale N voor elke uitkomst).Aangezien het kiezen van de eerste zwangerschap zou kunnen leiden tot selectie op jongere leeftijd, lagere pariteit en hogere morbiditeit van HDP [23], volgden we de EGG-consortiumconventie [24] om willekeurig 1 zwangerschap per vrouw te selecteren [25].Gegevens van FinnGen waren beschikbaar voor 4 van onze uitkomsten: ooit een miskraam gehad, GD, HDP en PTB, die werden gedefinieerd op basis van codes voor internationale classificatie van ziekten.Zelfgerapporteerde informatie over slapeloosheid werd verkregen uit 2 van de onderzoeken.In UKB werd informatie over levenslange slapeloosheid gebruikt om SNP-insomnia-associaties bij vrouwen te genereren voor gebruik in MR-analyses in UKB en de geboortecohorten.ALSPAC verzamelde gegevens over slapeloosheid tijdens de zwangerschap, en dit werd gebruikt voor conventionele confounder-gecorrigeerde multivariabele regressie.In UKB werd slapeloosheid zelf gerapporteerd bij werving via de vraag "Heeft u moeite om 's nachts in slaap te vallen of wordt u midden in de nacht wakker?"met antwoorden ‘nooit/zelden’, ‘soms’, ‘meestal’ en ‘liever niet antwoorden’.Voor onze analyses hebben we deze categorieën samengevouwen om een ​​binaire variabele te genereren voor het gewoonlijk ervaren van slapeloosheid (dwz "meestal" [gevallen] versus "soms" + "nooit/zelden" [controles]), omdat de antwoorden op deze manier werden gecategoriseerd in de gepubliceerde genoombrede associatiestudie (GWAS) die we hebben gebruikt om genetische IV's te selecteren [15].In ALSPAC werd slapeloosheid tijdens de zwangerschap zelf gerapporteerd, na 18 en 32 weken zwangerschap, met behulp van de vraag "Kun je goed slapen?"met de opties 'Heel vaak', 'Vaak', 'Niet erg vaak' en 'Nooit'.Op elk tijdstip vergeleken we "Niet erg vaak" + "Nooit" [gevallen] versus "Zeer vaak" + "Vaak" [controles].We erkennen dat de twee onderzoeken verschillende vragen gebruiken en dat de definities van slapeloosheid variëren in gepubliceerde literatuur [2].Voor het gemak van het lezen door het hele artikel verwijzen we naar resultaten die de genetische gevoeligheid voor slapeloosheid (MR) weerspiegelen en het rapporteren van slapeloosheid tijdens de zwangerschap (multivariabele regressie).Om genetische IV's voor slapeloosheid te identificeren, hebben we de GWAS doorzocht die tussen januari 2017 en februari 2021 is gepubliceerd op de website van PubMed en Neale Lab [26].We vonden 7 slapeloosheid GWAS die genoombrede significante SNP's rapporteerde (details in S2-tabel).Hiervan hebben we SNP's geselecteerd uit de grootste GWAS (totaal N = 709.986 vrouwen, 29% van UKB en 71% van 23andMe), die vrouwspecifieke resultaten opleverden [15].Deze GWAS identificeerde 83 loci met 87 lead-SNP's die robuust waren geassocieerd met slapeloosheid (P-waarde <5 × 10−8) na het samenvoegen van ukb- en 23andme-vrouwen.we hebben 6 snp's verwijderd die waren gecorreleerd met andere (linkage disequilibrium) bij een r2-drempel 0,01 of hoger, op basis alle europese monsters 1.000 genoomproject [27].associaties (gerapporteerd in log odds ratio's [or's]) de resterende 81 lead-snp's alleen gwas voor vrouwen werden geëxtraheerd vermeld s3-tabel.we volgden standaard iv-benadering [28], eerst behulp lineaire regressie gegevens individueel niveau 208.140 ukb-vrouwen om samenvattingsgegevens snp-slapeloosheid te verkrijgen mr-analyses 2 monsters.dit geeft schattingen risicoverschilschaal, beter interpreteren vergelijkbaar is onze multivariabele regressieresultaten [29].we modellen aangepast genotypering batch, top 40 belangrijkste componenten (pc's) leeftijd vrouwen.tijdens peer review werd ons gevraagd snp-slapeloosheid-associaties regenereren logistische herhalen.daarom we opnieuw uitgevoerd: (i) split-sample-analyses ukb door snp-uitkomstassociaties genereren;(ii) 2-sample mr gegenereerd waar iv's [15] selecteerden, gepoolde alspac, bib, moba finngen combineren;en (iii) meta-analyse mr-schattingen (ii) vaste effecten (met inverse variantiegewichten) elk slapeloosheid-uitkomstpaar.in overeenstemming eerdere mr-studie binaire blootstellingen [30], gerapporteerd als per 1 eenheid hogere log-odds slapeloosheid.we schatten associaties tussen maternale uitkomsten (log or standaardfouten) aan slapeloosheid gerelateerde snp's.in willekeurig tweeën gedeeld (waardoor datasets, a b) gesplitste cross-over [31], aangezien ook was opgenomen slapeloosheid.vervolgens gesplitst monster geschat regressie, genotyperingsbatch, pc's vrouwen.in geboortecohorten gecorrigeerd 20 alspac;(ii) 10 bib;en batchgewijze genotypering, moba.we volgende uit gehaald (woorden haakjes zijn uitkomstlabels finngen): miskraam (o15_abort_spontan), gd (gest_diabetes), hdp (o15_gestat_hypert) ptb (o15_preterm).deze samenvattende r-pakket genaamd saige dat past gemengde [32], batch [20].vervolgens gemeta-analyseerd variantiegewichten.twee (dwz rs10947428 rs117037340) uitgesloten bib-analyses vanwege hun geringe allelfrequentie lager dan 1%.we beschouwden moeder moment bevalling, opleiding, body mass index 12 weken zwangerschap, rookstatus tijdens alcoholgebruik eerste 3 maanden zwangerschap sociale beroepsklasse huishouden potentiële confounders bekende plausibele associaties. perinatale uitkomsten.details gebaseerd zelfrapportage worden volledig beschreven s1 text.zoals getoond figuur 1, uitgevoerd uitkomsten.in split [31] uitgevoerd.we gebruikten bijzonder snp-insomnia-associaties dataset snp-uitkomsten-associaties b (a vice versa (b a), analyseerden vervolgens samen elke slapeloosheid. uitkomstpaar variantiegewichten).voor rest cohorten, snp-outcome-associaties combineren.voor uitkomst cohorten samengevoegd leave-one (study)-out-analyse gebruikt (aanvankelijk over onder niet-ukb-cohorten review) beoordelen mate heterogeniteit cohorten.(a) mr-methoden twee steekproeven omvatten: ivw, mr-egger, gewogen mediaan laat-één-uit-analyse.(b) regressieanalyse klasse, alspac-zwangerschap.alspac, avon longitudinale studie ouders kinderen;bib, geboren bradford;gwas, genoombrede associatiestudie;ivw, variantie gewogen;moba, noorse moeder-, vader- kindcohortstudie;mr, mendeliaanse randomisatie;snp, single-nucleotide polymorfisme;ukb, britse biobank.https:>