Bedankt voor uw bezoek aan nature.com.U gebruikt een browserversie met beperkte ondersteuning voor CSS.Voor de beste ervaring raden we u aan een meer up-to-date browser te gebruiken (of de compatibiliteitsmodus in Internet Explorer uit te schakelen).Om voortdurende ondersteuning te garanderen, geven we de site in de tussentijd weer zonder stijlen en JavaScript.International Journal of Obesity (2022 )Citeer dit artikelPatiënten met obesitas en de ziekte van Coronavirus 2019, de ziekte die wordt veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), lijken een hoger risico te lopen op opname op de intensive care (IC).Een toestand van laaggradige chronische ontsteking bij obesitas is gesuggereerd als een van de onderliggende mechanismen.We onderzochten of obesitas geassocieerd is met verschillen in nieuwe inflammatoire biomarkers mid-regionale proadrenomedulline (MR-proADM), C-terminale proendotheline-1 (CT-proET-1) en klinische uitkomsten bij ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie .In totaal werden 105 ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie verdeeld in patiënten met obesitas (body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2, n = 42) en patiënten zonder obesitas (BMI < 30 kg/m2, n = 63) en bestudeerd in een retrospectief observationeel cohortonderzoek.MR-proADM, CT-proET-1-concentraties en conventionele markers van het aantal witte bloedcellen (WBC), C-reactief proteïne (CRP) en procalcitonine (PCT) werden verzameld tijdens de eerste 7 dagen.BMI was 33,5 (32-36,1) en 26,2 (24,7-27,8) kg/m2 in de groep met en zonder obesitas.Er waren geen significante verschillen in concentraties MR-proADM, CT-proET-1, WBC, CRP en PCT bij baseline en de volgende 6 dagen tussen patiënten met en zonder obesitas.Alleen MR-proADM veranderde significant in de tijd (p = 0,039).Ook correleerde BMI niet met inflammatoire biomarkers (MR-proADM rho = 0.150, p = 0.125, CT-proET-1 rho = 0.179, p = 0.067, WBC rho = −0.044, p = 0.654, CRP rho = 0.057, p = 0,564, PCT rho = 0,022, p = 0,842).Ten slotte werden geen significante verschillen in tijd op een beademing, IC-verblijfsduur en 28-daagse mortaliteit tussen patiënten met of zonder obesitas waargenomen.Bij ernstig zieke patiënten met bevestigde SARS-CoV-2-pneumonie was obesitas niet geassocieerd met verschillen in MR-proADM en CT-proET-1, of verminderde uitkomst.Coronavirusziekte 2019 (COVID-19), de ziekte veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) [1, 2], is een enorme uitdaging gebleken voor intensive care-afdelingen (ICU) wereldwijd [3 ,4,5].Een aanzienlijk deel van de patiënten verslechterde snel en moest op de IC worden opgenomen met klachten en symptomen die passen bij acuut respiratoir falen en/of acuut respiratoir distress syndroom (ARDS).Leeftijd, mannelijk geslacht, hypertensie, diabetes type 2 en coronaire hartziekte werden gerapporteerd als risicofactoren voor IC-opname bij COVID-19-patiënten [1,2,3,4,5].Ook was de prevalentie van obesitas hoog onder COVID-19-patiënten die werden opgenomen op de IC [5, 6].Bovendien was de behoefte aan invasieve mechanische ventilatie groter bij COVID-19-patiënten met obesitas die waren opgenomen op de IC [7, 8].De mogelijke pathofysiologische mechanismen tussen SARS-CoV-2-infectie en obesitas zijn nog niet volledig begrepen.SARS-CoV-2-virusinfectie van de gastheer, met behulp van de angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) -receptor, is een van de voorgestelde mechanismen bij COVID-19 [9].De ACE2-receptoren worden in hoge mate tot expressie gebracht door adipocyten van patiënten met obesitas en diabetes type 2 [10].Het vetweefsel kan als reservoir voor het virus dienen en het virus gedurende een lange periode uitscheiden, wat resulteert in een continue verhoogde ontstekingsreactie [10].Cytokines werden gemeten om de ontstekingsreactie te observeren in een prospectieve observationele cohortstudie met 67 COVID-19 IC-patiënten [11].Er waren geen verschillen in cytokinerespons tussen IC-patiënten met en zonder obesitas.Maar omdat cytokinen een korte halfwaardetijd hebben en daarom slechts gedurende een korte periode kunnen worden gemeten, is er mogelijk een rol weggelegd voor stabielere biomarkers als maat voor ontsteking.Er waren geen verschillen in conventionele inflammatoire biomarkers witte bloedtelling (WBC), C-reactief proteïne (CRP) en procalcitonine (PCT) in deze observationele studie [11].Aangezien virus-geïnduceerde endotheliale disfunctie en schade, endotheliitis, is voorgesteld als een van de mogelijke mechanismen van COVID-19 [12, 13], kan er een rol zijn voor endotheel-gerelateerde inflammatoire biomarkers mid-regionale proadrenomedulline (MR-proADM) en C-terminaal proendotheline-1 (CT-proET-1).MR-proADM en CT-proET-1 zijn de voorloperfragmenten van de prohormonen van adrenomedulline (ADM) en endotheline-1 (ET-1) [14, 15].De voorloperfragmenten zijn stabieler en daarom is het meten van de fragmenten meer haalbaar voor klinische doeleinden.ADM is een peptide dat wordt gegenereerd door endotheliale en vasculaire gladde spiercellen, met ontstekingsremmende effecten op vasculaire endotheelcellen, en beschermt de microcirculatie tegen endotheliale permeabiliteit bij sepsis [16, 17].ADM is ook een adipokine, een pro-inflammatoire cytokine die wordt afgegeven door vetweefsel [18].ET-1 is een sterk vasoconstrictor-peptide en pro-inflammatoir cytokine dat vrijkomt uit geactiveerde endotheelcellen [19].Patiënten met obesitas vertoonden verhoogde vasculaire expressie van ET-1 en vasoconstrictie-activiteit [20, 21].Het primaire doel van de huidige studie was om te onderzoeken of obesitas geassocieerd was met verschillen in endotheel en obesitas-gerelateerde inflammatoire biomarkers MR-proADM en CT-proET-1 bij ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie.Het secundaire doel was de associatie tussen obesitas en klinische uitkomst (tijd aan de beademing, IC-verblijfsduur (LOS) en 28-daagse mortaliteit).Deze single-center observationele cohortstudie is een secundaire analyse van een prospectieve observationele biomarkerstudie [22], waarin patiënten met bevestigde SARS-CoV-2-pneumonie werden opgenomen en opgenomen op de ICU van het Elisabeth Tweesteden Ziekenhuis (Tilburg Nederland) van 11 maart t/m 27 mei 2020. Alle klinische gegevens, microbiologische en laboratoriumresultaten, inclusief MR-proADM en CT-proET-1, zijn in deze periode prospectief verzameld.Het onderzoeksprotocol is goedgekeurd door de METC Brabant (Medisch Ethische Toetsingscommissie Brabant) (Tilburg, Nederland) (NW 2020–86).Geïnformeerde toestemming werd ontvangen van alle deelnemende patiënten.Inclusiecriteria waren volwassenen ≥ 18 jaar, opgenomen op de IC met longontsteking en SARS-CoV-2-infectie bevestigd door realtime reverse transcriptase-polymerasekettingreactie (RT-PCR)-assay van nasofaryngeale of bronchiale uitstrijkjes.Patiënten die niet voldeden aan de inclusiecriteria of zonder geïnformeerde toestemming werden uitgesloten.Zowel ernstige als kritieke ziekten zoals gedefinieerd door de tussentijdse richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) werden opgenomen.Ernstige ziekte;ernstige pneumonie werd aangewezen wanneer de patiënten klinische verschijnselen van pneumonie hadden (koorts, hoesten, kortademigheid, snelle ademhaling) plus een van de volgende symptomen of fysiologische verschijnselen: ademhalingsfrequentie >30 ademhalingen/min, ernstige ademnood of SpO2 < 90% op kamer lucht.Beeldvorming van de borst (röntgenfoto, CT-scan of longechografie) kan helpen bij de diagnose en het identificeren of uitsluiten van longcomplicaties [23].Kritieke ziekte: ARDS werd aangewezen wanneer de symptomen van pneumonie minder dan 1 week aanhielden of wanneer er nieuwe of verslechterende symptomen waren, beeldvorming van de thorax bilaterale lobaire opaciteiten van geslepen glas, lobaire of longcollaps of knobbeltjes toonde, en ademhalingsinsufficiëntie niet alleen kon worden veroorzaakt door verklaard door hartfalen of vochtophoping.Bovendien moesten er tekenen van een verminderde zuurstofvoorziening (PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg met een positieve einduitademingsdruk ≥5 cmH2O of een continue positieve luchtwegdruk ≥5 cmH2O) aanwezig zijn [23].De geïncludeerde patiënten werden verdeeld in twee categorieën: (1) patiënten met obesitas (body mass index (BMI) ≥30 kg/m2) en (2) zonder obesitas (BMI < 30 kg/m2) volgens de classificatie door de WHO [ 24].Alle patiënten kregen selectieve decontaminatie van het spijsverteringskanaal, zoals beschreven in eerdere publicaties [25].Profylactische antibiotica werden gedurende de eerste 4 dagen aan alle patiënten gegeven als onderdeel van deze decontaminatiestrategie.STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology Statement) richtlijnen voor het rapporteren van observationele studies werden gevolgd [26].Voor klinische doeleinden werden dagelijks seriële waarden van conventionele biomarkers WBC, CRP en PCT verzameld bij patiënten die deelnamen aan het onderzoek.Extra bloedmonsters werden dagelijks verzameld in EDTA-buisjes gedurende 7 dagen, of tot ontslag of overlijden.Plasma werd gescheiden door centrifugatie en bewaard in porties bij -80 ° C.MR-proADM- en CT-pro-ET-1-concentraties werden gemeten met behulp van een geautomatiseerde immunofluorescentie-sandwichtest op een BRAHMS Kryptor Compact Plus-analysator (Thermo Fisher Scientific, Hennigsdorf, Duitsland) in het centraal diagnostisch laboratorium in Maastricht, Nederland.De Kryptor meet het signaal dat wordt uitgezonden door een immunocomplex door in de tijd opgeloste versterkte cryptaatemissie.MR-proADM- en CT-proET-1-assays hebben een detectielimiet van 0,05 nmol/L en 2,94 pmol/L.De functionele gevoeligheid (laagste waarde met een interassay-variatiecoëfficiënt (CV) <20% zoals beschreven door de fabrikant) van respectievelijk 0,25 nmol/L (MR-proADM) en 9,78 pmol/L (CT-proET-1).De onnauwkeurigheid van de assays werd geverifieerd volgens het Clinical & Laboratory Standards Institute Evaluation Protocol 17-A (CLSI EP17-A), met behulp van een laag en hoog monster, gemeten gedurende 5 dagen in drievoud.Intra- en Inter-CV-waarden waren allemaal ≤10% voor MR-proADM en CT-proET-1.Alle niet-normaal verdeelde gegevens (Kolmogorov-Smirnov-test p < 0,05) worden uitgedrukt als mediaan (met interkwartielbereik, IQR) of als een aantal patiënten (percentage) indien van toepassing.Patiëntkenmerken en uitkomsten zullen worden vergeleken met behulp van een Mann-Whitney U-test voor continue variabelen en chi-kwadraattest voor categorische variabelen.Om het tijdsverloop van biomarkerprofielen te analyseren, werd een lineair gemengd model voor herhaalde metingen met tijd en obesitas als onafhankelijke factoren gebruikt.Er werd getest op interactie.Individuele BMI-waarden waren gecorreleerd met biomarkerconcentraties.De tijd op een beademing, LOS-intensieve zorg en cumulatieve overleving zullen worden geanalyseerd door de Kaplan-Meier-curves toe te passen en verschillen zullen worden vergeleken met de log-rank-test.Patiënten die in het ziekenhuis stierven of die nog op de IC lagen en/of op dag 28 mechanische beademing kregen, werden op dag 29 gecensureerd voor de analyse van tijd op mechanische ventilatie en IC LOS.Patiënten die levend uit het ziekenhuis werden ontslagen of die op dag 28 nog op de IC of het ziekenhuis lagen, werden op dag 29 gecensureerd voor de mortaliteitsanalyse.We hebben de veronderstelling van proportionele risico's in de tijd beoordeeld op de ventilator, LOS ICU en 28-dagen overlevingsanalyse met behulp van Schoenfeld-residuen.De veronderstelling van proportionele gevaren werd niet geschonden (alle p-waarden >0,30).Alle tests zijn tweezijdig en ap-waarde <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.Alle gegevens worden geanalyseerd met behulp van een statistisch softwarepakket (SPSS Inc., versie 24, Chicago, IL, VS).We selecteerden een cohort van 133 ernstig zieke patiënten met verdenking op SARS-CoV-2-pneumonie tijdens de onderzoeksperiode.Bij 105 patiënten werd SARS-CoV-2 bevestigd door RT-PCR, werd geïnformeerde toestemming verkregen en werden MR-proADM-, CT-proET-1-, WBC-, CRP- en PCT-concentraties gemeten op dag 1 en de daaropvolgende dagen.Het patiëntenstroomdiagram toont de stroom van patiënten met en zonder obesitas samen met het eindpunt van 28-daagse overleving (aanvullende figuur 1).Vijfenvijftig (52,4%) patiënten werden overgebracht naar een andere ICU om COVID-19-patiënten gelijkelijk over het land te verdelen.De mediane IC-tijd voor overplaatsing naar een andere IC was 3 dagen (IQR 2-5).Demografische en klinische kenmerken van de 105 geselecteerde patiënten worden weergegeven in Tabel 1. Drieëntwintig (22%) patiënten hadden een ernstige ziekte en 82 (78%) hadden een kritieke ziekte, dwz ARDS, 12 (11%) hadden milde ARDS, 51 (49%) matige ARDS en 19 (18%) ernstige ARDS volgens de Berlijnse definitie [27].Er was een laag aantal bacteriële en schimmelinfecties.Bij negen patiënten werden grampositieve bacteriële micro-organismen gevonden (Enterococcus spp n = 5, Streptococcus pneumonia n = 3, Staphylococcus aureus n = 1).Bij zes patiënten werden gramnegatieve bacteriële micro-organismen gevonden (Pseudomonas aeruginosa n = 2, Legionella spp. n = 1, Enterobacter spp. n = 1, Bacteroides fragilis n = 1, Stenotrophomonas maltophilia n = 1).Aspergillus fumigatus werd bij zeven patiënten gevonden in diepe secreties van de luchtwegen.Patiënten werden verdeeld in twee categorieën: patiënten met obesitas, n = 42, waarvan 26,6% met klasse I-obesitas (BMI 30-34,99), 8,6% met klasse II (BMI 35-39,99) en 4,8% met klasse III-obesitas ( BMI ≥ 40) [24] en patiënten zonder obesitas, n = 63, 19% met normaal gewicht (BMI 18,50-24,99) en 41% overgewicht (BMI 25-29,99) [24] (aanvullende figuur 2).Beide groepen waren vergelijkbaar, behalve voor leeftijd en BMI.Er waren geen significante verschillen in plasmaconcentraties inflammatoire biomarkers bij IC-opname tussen patiënten met en zonder obesitas (p < 0,05 voor alle biomarkers) (Tabel 1).Ondanks lagere waarden van WBC en CRP bij patiënten met obesitas op alle tijdstippen, waren er geen significante verschillen in concentraties MR-proADM, CT-proET-1, WBC, CRP en PCT bij baseline en de volgende 6 dagen tussen patiënten met en zonder obesitas (Fig. 1a-e).Alleen MR-proADM veranderde significant in de tijd (p = 0,039).Verder correleerde BMI niet met concentraties MR-proADM, CT-proET-1, WBC, CRP en PCT, bij opname op de IC (rho = 0.150 (p = 0.125), rho = 0.179 (p = 0.067), rho = − 0,044 (p = 0,654), rho = 0,057 (p = 0,564), rho = 0,022 (p = 0,842), respectievelijk) (aanvullende figuur 3a-e).a Tijdelijke veranderingen in WBC.Mediaanwaarden met IQR.WBC was niet significant verschillend tussen patiënten met obesitas en zonder obesitas (p = 0,375) en niet significant in de tijd (p = 0,302).b Tijdelijke veranderingen in CRP.Mediaanwaarden met IQR.CRP was niet significant verschillend tussen patiënten met obesitas en zonder obesitas (p = 0,401) en niet significant in de tijd (p = 0,461).c Tijdelijke veranderingen in PCT.Mediaanwaarden met IQR.PCT was niet significant verschillend tussen patiënten met obesitas en zonder obesitas (p = 0,945) en niet significant in de tijd (p = 0,504).d Tijdelijke veranderingen in MR-proADM.Mediaanwaarden met IQR.MR-proADM was niet significant verschillend tussen patiënten met obesitas en zonder obesitas (p = 0,121) en significant in de tijd (p = 0,039).e Tijdelijke veranderingen in CT-proET-1.Mediaanwaarden met IQR.CT-proET-1 was niet significant verschillend tussen patiënten met obesitas en zonder obesitas (p = 0,074) en niet significant in de tijd (p = 0,273).Op dag 28 van de IC-opname werden 9 (23%) van de patiënten met obesitas nog steeds mechanisch beademd en lagen 13 (31%) nog op de IC, terwijl 11 (19%) van de patiënten zonder obesitas nog steeds mechanisch beademd werden en 20 (32%) lag nog op de IC (respectievelijk p = 0,594, p = 0,932).Tijd aan de beademing was 14 dagen (IQR 9-27) bij patiënten met obesitas en 18 dagen (IQR 9-26) bij patiënten zonder obesitas (log-rank p = 0,992).ICU LOS was 14 dagen (IQR 10-33) bij patiënten met obesitas en 20 dagen (10-32) bij patiënten zonder obesitas (log-rank p = 0.671).Er was geen significant verschil in 28-daagse mortaliteit tussen beide groepen, 31% versus 27%, log-rank p = 0,570.De Kaplan-Meier-curven voor tijd op mechanische ventilatie, ICU LOS en 28-daagse mortaliteit worden weergegeven in aanvullende figuren 4a-c.Het primaire doel van de studie was om te onderzoeken of obesitas geassocieerd was met verschillen in endotheel en obesitas-gerelateerde inflammatoire biomarkers MR-proADM en CT-proET-1 in een goed beschreven cohort van ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie.Secundaire uitkomsten waren de associatie tussen obesitas en tijd op een ventilator, ICU LOS en 28-daagse mortaliteit.We rapporteerden twee hoofdbevindingen.Ten eerste was obesitas niet gerelateerd aan verschillende responsen in MR-proADM en CT-proET-1.Ten tweede vonden we geen verband tussen obesitas en klinische uitkomst.Wat onze studie toevoegt met betrekking tot de rol van obesitas bij ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie, zijn gegevens van inflammatoire biomarkers MR-proADM en CT-proET-1 tijdens de eerste 7 dagen van opname op de IC.Wereldwijde veranderingen in levensstijl, consumentenmarkten en verstedelijking zijn belangrijke oorzaken van een hoge prevalentie van obesitas, vooral in westerse landen [28].Patiënten met obesitas hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes mellitus type 2, hypertensie en dyslipidemie [28, 29].Het is geen verrassing dat obesitas een grote impact heeft op zorgverleners [28].Obesitas bleek 10 jaar geleden een onafhankelijke risicofactor voor IC-opname en sterfte tijdens de H1N1-pandemie [30].Twee single-center studies toonden een hoge prevalentie van patiënten met obesitas en ernstige obesitas bij patiënten met SARS-CoV-2 die invasieve mechanische ventilatie nodig hebben [7, 8].De mortaliteit verdubbelde onder verschillende klassen van obesitas bij patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met een SARS-CoV-2-infectie in een multicenter prospectieve cohortstudie met 5795 in het ziekenhuis opgenomen patiënten [31].De huidige studie is een secundaire analyse van een prospectieve observationele biomarkerstudie, waarin 105 ernstig zieke patiënten met bevestigde SARS-CoV-2-pneumonie werden geïncludeerd [22].Baseline MR-proADM ≥ 1,57 nmol/L en CT-proET-1 ≥ 111 pmol/L waren significante voorspellers van 28-dagen mortaliteit voor alle 105 patiënten in multivariabele Cox-regressiemodellen gecorrigeerd voor leeftijd en SOFA-score (HR 6,80, 95% BI 3,12-14,84, p < 0,001 en HR 3,72, 95% BI 1,71-8,08, p = 0,01).De waarde van MR-proADM als prognostische marker bij volwassen patiënten die met een SARS-CoV-2-infectie in het ziekenhuis werden opgenomen, werd onderzocht in verschillende andere observationele onderzoeken [32,33,34,35,36,37].Verhoogde niveaus van MR-proADM waren onafhankelijk geassocieerd met mortaliteit [32,33,34,35,36,37].Geen van deze studies onderzocht echter of obesitas geassocieerd was met verschillen in MR-proADM.Obesitas was geassocieerd met lagere 6-jaarsmortaliteit en hogere MR-proADM-niveaus bij niet-COVID-19 buiten het ziekenhuis opgelopen pneumoniepatiënten in een secundaire analyse van de ProHosp-studie [38].De mediane MR-proADM-spiegel bij baseline was 1,21 nmol/L (IQR 0,81-1,88), maar er werden geen details gerapporteerd over het aantal patiënten dat op de IC werd opgenomen.MR-proADM-spiegels werden gemeten in een cohort van 153 ernstig zieke patiënten met vermoedelijke bacteriële pneumonie [39].Mediane baseline MR-proADM-spiegels waren significant hoger in vergelijking met het SARS-CoV-2-cohort, 1,32 nmol/L (IQR 0,91-2,45) versus 1,16 nmol/L (0,86-1,71), p = 0,015.De mediane APACHE IV-scores van het bacteriële pneumoniecohort waren echter ook significant hoger in vergelijking met het SARS-CoV-2-cohort, 73 (IQR 53-86) versus 47 (40-59), p <0,001.Verhoogde niveaus van CT-pro-ET-1 waren onafhankelijk geassocieerd met mortaliteit bij ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie in één observationele cohortstudie [22], maar zonder verschillen in BMI-klassen.Epidemiologische onderzoeken bij niet-COVID-19 ernstig zieke patiënten hebben gunstige effecten aangetoond van een hogere BMI op de mortaliteit bij gehospitaliseerde patiënten met specifieke ziektetoestanden.Het is waargenomen bij chronische ziekten zoals hartfalen, coronaire hartziekte, sepsis, ARDS of kritieke ziekte in het algemeen [40,41,42].Een fenomeen dat de "obesitas-paradox" wordt genoemd [40,41,42,43].Het bestaan ​​van de obesitasparadox is betwist [40, 43].De J-vormige relatie tussen BMI en uitkomst kan het gevolg zijn van een verhoogde mortaliteit aan beide kanten (ondergewicht en ernstige obesitas).Matige obesitas kan wijzen op een relatief goede gezondheid.De paradoxale associatie kan worden gemedieerd door verstorende variabelen.Patiënten met obesitas kunnen op de IC worden opgenomen met een lagere ernstgraad of vanwege verschillende toelatingscriteria, vanwege problemen bij het bieden van adequate zorg op de afdeling of om mogelijke complicaties te voorkomen [40].Hoogrisicopatiënten met obesitas en comorbiditeiten zijn mogelijk al overleden vóór ziekenhuisopname, een fenomeen dat het 'selectieve overlevingseffect' wordt genoemd [44].Aan de andere kant wordt de obesitasparadox steeds meer aangenomen [40, 41].Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld.Patiënten met obesitas hebben hogere metabole reserves [40, 41].Een geactiveerd renine-angiotensinesysteem bij obesitas kan beschermende hemodynamische effecten hebben bij ernstig zieke patiënten vanwege een verminderde behoefte aan vocht of vasopressorondersteuning [41].Obesitas kan leiden tot een status van laaggradige chronische ontsteking, die beschermt tegen de schadelijke effecten van een agressieve tweede klap tijdens kritieke ziekte [40,41,42].In verschillende onderzoeken worden tegenstrijdige gegevens gerapporteerd over de obesitasparadox bij ernstig zieke patiënten.De relatie tussen obesitas en mortaliteit in het ziekenhuis werd geanalyseerd bij 222 ernstig zieke COVID-19-patiënten met respiratoire insufficiëntie in een Franse observationele cohortstudie [45].Patiënten met matige obesitas (gedefinieerd als BMI 30-39,9 kg/m2) hadden een lager risico op overlijden dan patiënten met een normaal gewicht, overgewicht of ernstige obesitas, wat wijst op een mogelijke obesitasparadox.We konden geen significante verschillen detecteren in 28-daagse mortaliteit tussen patiënten met en zonder obesitas in onze kleinere studie, zoals eerder gemeld [46].Onze bevindingen zijn in lijn met een veel grotere Nederlandse multicenter observationele cohortstudie met 2635 COVID-19-patiënten opgenomen op de IC [47].Wat de pathofysiologie betreft, kan de relatie tussen SARS-CoV-2 en obesitas worden verklaard door een toestand van laaggradige chronische ontsteking, geassocieerd met obesitas [40, 48, 49].Vetweefsel wordt beschouwd als meer dan een orgaan voor de opslag van energie op lange termijn [49].Aangenomen wordt dat pro-inflammatoire adipokines, afgegeven door adipocyten, een cruciale rol spelen in de pathogenese van obesitas en de daaraan gerelateerde nadelige gevolgen [40, 48, 49].Studies hebben verhoogde plasmaspiegels van leptine, tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), interleukine-1 en 6 (IL-1, IL-6), reactieve zuurstofsoorten en ADM aangetoond, wat leidt tot een ontregelde chronische immuunrespons, die de vasculaire homeostase verstoren en bijdragen aan endotheeldisfunctie en schade bij patiënten met obesitas [18, 48,49,50,51].Bewijs van diffuse endotheelontsteking werd ook gevonden in postmortale analyse van COVID-19-patiënten [13].ADM is een peptidehormoon, geproduceerd door endotheliale, vasculaire gladde spiercellen en vetweefsel als gevolg van pro-inflammatoire cytokinen, bacteriële toxines, hypoxie of volumeoverbelasting.ADM bindt zich aan receptoren in met name cardiovasculaire en longweefsels en heeft ontstekingsremmende effecten op vasculaire endotheelcellen, stabiliseert de endotheliale barrièrefunctie en beschermt de microcirculatie tegen permeabiliteit bij sepsis [16, 17].Naast de werking op het endotheel heeft ADM belangrijke effecten op het vasculaire systeem, ADM vermindert vasoconstrictie door remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem [16, 52].ET-1 komt vrij uit geactiveerde endotheelcellen.Het is een sterk vaatvernauwend peptide en pro-inflammatoire cytokine [19].Patiënten met obesitas vertoonden verhoogde vasculaire expressie van ET-1 en vasoconstrictie-activiteit [20, 21].De afgifte van ET-1 wordt gestimuleerd door bacteriële toxines en inflammatoire cytokinen zoals TNF-α of IL-6 [53].MR-proADM en CT-proET-1 zijn de stabielere voorloperfragmenten van de prohormonen die correleren met de afgifte van de actieve peptiden [14, 15].Daarnaast zijn er onderzoeken die een positief verband aantonen tussen obesitas en MR-proADM [50, 51, 54].BMI correleerde significant met plasma MR-proADM (r = 0,714, p < 0,001) in een cohort van 357 proefpersonen in een studie gerapporteerd door Vila et al.[50].We konden geen correlatie tussen BMI en MR-proADM detecteren en er waren geen significante verschillen in MR-proADM tussen patiënten met en zonder obesitas bij aanvang en de volgende dagen.Lagere MR-proADM-waarden, mediaan 0,39 nmol/L (IQR 0,33-0,45) en mediaan 0,41 nmol/L (IQR 0,23-0,64), werden gerapporteerd in referentiepopulaties van gezonde individuen [55, 56].We hebben hogere mediane baselinewaarden gemeten in ons cohort van ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie.Een toestand van hyperontsteking bij alle SARS-CoV-2-patiënten, zoals geïllustreerd door hoge baseline-CRP-waarden, zou een mogelijke verklaring kunnen zijn voor hogere baseline-MR-proADM-waarden.Bovendien vonden we geen verschillen in MR-proADM-niveaus tussen SARS-CoV-2-patiënten met en zonder obesitas, maar 68% van de patiënten in de niet-obese groep had overgewicht en slechts 32% had een normaal gewicht.Een negatieve associatie tussen CT-proET-1 en obesitas werd waargenomen bij menselijke deelnemers in een observationele cohortstudie van 8592 deelnemers [54] en lagere niveaus van endotheline-1 werden gevonden bij muizen met obesitas in een diermodel [57].We konden geen significante verschillen detecteren in CT-proET-1, bij baseline en de volgende 6 dagen, bij patiënten met en zonder obesitas.Nogmaals, vanwege hyperontsteking bij ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie.Het lijkt erop dat de pathofysiologische invloeden van obesitas en COVID-19 multifactoriële mechanismen omvatten, die nog steeds niet volledig worden begrepen.Sommige beperkingen van onze studie moeten worden aangepakt.Ten eerste was dit een kleine retrospectieve observationele single-center studie waarin de resultaten hypothese genererend zijn, maar geen directe oorzaak-en-gevolg relatie kan worden afgeleid.Ten tweede werden alle klinische, microbiologische en laboratoriumgegevens prospectief verzameld tussen 11 maart en 27 mei 2020, de eerste periode van de COVID-19-pandemie in Nederland.De behandeling van COVID-19 is het afgelopen jaar veranderd.Behandeling met Chloroquine en Lopinavir/Ritonavir is achterhaald en geen van deze patiënten werd gedurende de eerste 10 dagen van ziekenhuisopname behandeld met dexamethason of IL-6-receptorantagonisten.We moeten vertrouwen op oudere gegevens uit de klinische praktijk die leiden tot mogelijke waarnemingsbias.Ten derde, door alleen IC-patiënten te onderzoeken, hebben we mogelijk selectie- en collider-bias geïntroduceerd tussen SARS-CoV-2-infectie en adipositas [58].Ten vierde konden gedurende 7 dagen geen plasmamonsters worden afgenomen bij alle patiënten vanwege vroegtijdig ontslag op de IC, overplaatsing naar een andere IC of vroegtijdig overlijden.Onvolledige longitudinale biomarkergegevens kunnen leiden tot ontwenningsvertekening.Ten vijfde, de groep patiënten met obesitas bestond grotendeels uit patiënten met klasse I obesitas, en slechts een klein aantal patiënten had een BMI van meer dan 40 kg/m2.Ook hier moet rekening gehouden worden met selectiebias.Zowel observatie-, selectie-, collider- als terugtrekkingsbias kunnen hebben geleid tot een mogelijke onderschatting van de associatie tussen obesitas en de biomarkers MR-proADM en CT-proET-1.Obesitas was niet geassocieerd met verschillen in nieuw endotheel en obesitas-gerelateerde MR-proADM, CT-proET-1 en conventionele inflammatoire biomarkers bij ernstig zieke patiënten met bevestigde SARS-CoV-2-pneumonie.We vonden geen verband tussen obesitas, beademingstijd, IC-duur en 28-daagse mortaliteit.Gegevens die voor het onderzoek zijn verzameld, inclusief geanonimiseerde deelnemersgegevens en gerelateerde documenten, inclusief het protocol en het formulier voor geïnformeerde toestemming, zullen na de publicatie van het manuscript op redelijk verzoek beschikbaar worden gesteld aan onderzoekers via een aanvraag bij de corresponderende auteur.Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al.Klinische kenmerken van patiënten die besmet zijn met het nieuwe coronavirus 2019 in Wuhan, China.Lancet.2020;395:497-506.CAS PubMed PubMed Centraal artikel Google ScholarZhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al.Klinisch verloop en risicofactoren voor mortaliteit van volwassen opgenomen patiënten met COVID-19 in Wuhan, China: een retrospectief cohortonderzoek.Lancet.2020;395:1054-62.CAS PubMed PubMed Centraal artikel Google ScholarYang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al.Klinisch verloop en uitkomsten van ernstig zieke patiënten met SARS-CoV-2-pneumonie in Wuhan, China: een enkelvoudig gecentreerd, retrospectief, observationeel onderzoek.Lancet Respir Med.2020;8:475–81.CAS PubMed PubMed Centraal artikel Google ScholarGrasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al.Basislijnkenmerken en uitkomsten van 1591 patiënten die besmet waren met SARS-CoV-2 die werden opgenomen op IC's in de regio Lombardije, Italië.JAMA.2020;323:1574–81.CAS PubMed PubMed Centraal artikel Google ScholarBhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, Kim R, Jerome KR, Nalla AK, et al.COVID-19 bij ernstig zieke patiënten in de regio Seattle - casusreeksen.N Engl J Med.2020;382:2012-22.CAS PubMed-artikel Google ScholarGupta S, Hayek SS, Wang W, Chan L, Mathews KS, Melamed M, et al.Factoren die verband houden met overlijden bij ernstig zieke patiënten met coronavirusziekte 2019 in de VS.JAMA Stagiair Med.2020;180:1436–47.CAS PubMed-artikel Google ScholarSimonnet A, Chetboun M, Poissy J, Raverdy V, Noulette J, Duhamel A, et al.Hoge prevalentie van obesitas bij ernstig acuut respiratoir syndroom Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) waarvoor invasieve mechanische ventilatie vereist is.Obesitas.2020;28:1195–9.CAS PubMed-artikel Google ScholarCaussy C, Wallet F, Laville M, Disse E. Obesitas wordt geassocieerd met ernstige vormen van COVID-19.Obesitas.2020;28:1175.CAS PubMed-artikel Google ScholarNi W, Yang X, Yang D, Bao J, Li R, Xiao Y, et al.De rol van angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) bij COVID-19.Crit Zorg.2020;24:422.PubMed PubMed Centraal artikel Google ScholarKruglikov IL, Scherer PE.De rol van adipocyten en adipocytachtige cellen bij de ernst van COVI-19-infecties.Obesitas.2020;28:1187–90.CAS PubMed-artikel Google ScholarKooistra EJ, de Nooijer AH, Claassen WJ, Grondman I, Janssen NAF, Netea MG, et al.Een hogere BMI is niet geassocieerd met een andere immuunrespons en ziekteverloop bij ernstig zieke COVID-19-patiënten.Int J Obes.2021;45:687-94.Wilson DC, Schefold JC, Baldirà J, Spinetti T, Saeed K, Elke G. Andrenomedullin bij door COVID-19 geïnduceerde endotheliitis.Crit Zorg.2020;24:411.PubMed PubMed Centraal artikel Google ScholarVarga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Andermatt R, et al.Endotheelcelinfectie en endotheliitis bij COVID-19.Lancet.2020;395:1417–8.CAS PubMed PubMed Centraal artikel Google ScholarStruck J, Tao C, Morgenthaler NG, Bergman A. Identificatie van een adrenomedulline-precursorfragment in plasma van sepsispatiënten.Peptiden.2004;25:1369-72.CAS PubMed-artikel Google ScholarPapassotiriou J, Morgenthaler NG, Struck J, Alanso C, Bergmann A. Immunoluminometrische test voor het meten van het C-terminale endotheline-1-precursorfragment in menselijk plasma.Clin Chem.2006; 52: 1144-51.CAS PubMed-artikel Google ScholarTemmesfeld-Wollbrück B, Hocke AC, Suttorp N, Hippenstiel S. Adrenomedulline en endotheliale barrièrefunctie.Trom Haemost.2007;98:944-51.PubMed-artikel CAS Google ScholarTemmesfeld-Wollbrück B, Brell B, Dávid I, Dorenberg M, Adolphs J, Schmeck B, et al.Adrenomedulline vermindert de vasculaire hyperpermeabiliteit en verbetert de overleving bij septische shock bij ratten.Intensive Care Med.2007;33:703-10.PubMed-artikel CAS Google ScholarLi Y, Jiang C, Wang X, Zhang Y, Shibahara S, Takahashi K, et al.Andrenomedulline is een nieuwe adipokine: adrenomedulline in adipocyten en vetweefsels.Peptiden.2007;28:1129–43.CAS PubMed-artikel Google ScholarTeder P, Noble P. Een herboren cytokine?Endotheline-1 bij longontsteking en fibrose.Am J Cell en Mol Biol.2000;23:7-10.Weil BR, Westby CM, Van Guilder GP, Greiner JJ, Stauffer BL, DeSouza CA.Verbeterde endotheline-1-systeemactiviteit met overgewicht en obesitas.Am J Physiol Hart Circ Physiol.CAS PubMed-artikel Google ScholarPubMed PubMed Centraal artikel CAS Google ScholarCAS PubMed-artikel Google ScholarCAS PubMed-artikel Google ScholarCAS PubMed-artikel Google ScholarCAS PubMed-artikel Google ScholarCAS PubMed-artikel Google ScholarCAS PubMed-artikel Google ScholarCAS PubMed-artikel Google ScholarCAS PubMed-artikel Google ScholarCAS PubMed-artikel Google Scholar